Действие сериала происходит в 2267 году, через несколько лет после событий, описанных в сериале «Вавилон-5» и сразу после событий, показанных в фильме «Вавилон-5: Призыв к оружию». Раса, называющаяся «дракхи», во время атаки на Землю вносит в ее атмосферу нановирус (наподобие т. н. «серой слизи»). Ученые Земли и рас Межзвёздного Альянса сумели выяснить, что нановирус недоработан ввиду малых сроков адаптации вируса под биологию землян, и на его полную адаптацию под человеческий организм требуется приблизительно пять лет. К концу этого срока, корабль «Экскалибур», построенный незадолго до нападения, должен найти противоядие «чуме дракхов», как окрестили угрожающий человеческой цивилизации нановирус земляне.