Стать актером Джеймс решил по примеру своего старшего брата Джона. Карьера Джеймса Белуши началась с небольших ролей в кино и на ТВ в конц 1970-х годов, и впоследствии большую известность актеру принесли именно роли второго плана. Одной из первых заметных работ Джеймса стала роль в фильме «Вор» 1981 года, а пропуском в Голливуд обернулись фильмы «Сальвадор» и «Лавка ужасов».